上海交通大学张万斌教授课题组：通过四取代烯烃的不对称aza-Wacker-type环化构建立体化学复杂的吡唑啉类化合物

手性含氮杂环化合物存在于许多天然产物和药物中。过渡金属催化的分子内烯烃胺化反应是一类构建含氮杂环化合物非常有效的方法。过渡金属催化的不对称氮杂环化反应中，不对称aza-Wacker-type环化反应是一种非常重要的构建手性氮杂环的方法。上海交通大学张万斌教授课题组在该领域做了一系列开创性的工作。

最初，该课题组开发了联苯四噁唑啉配体以及5,5’-桥连的联苯二噁唑啉配体，其在不对称氧杂Wacker-type反应中取得了较好的实验结果（Tetrahedron Lett. 2007, 48, 4083; J. Org. Chem.2007, 72, 9208）。随后，在该研究工作的基础上，他们又对更有挑战性的不对称aza-Wacker-type环化反应进行了研究。2010年，该课题组博士生江峰将喹啉噁唑啉配体应用于不对称aza-Wacker-type环化反应（Tetrahedron Lett. 2010, 51, 5124），利用iPr-Quinox/Pd(OAc)₂/Toluene/O₂催化体系，可以将之前文献报道的ee值从10%提高到74%。2012年，该课题组博士生杨国强利用tBu-Pyrox/Pd(TFA)₂/MeCN/O₂催化体系实现了首例N-甲氧基酰胺底物的不对称aza-Wacker-type环化反应，成功构建了具有手性α-叔胺的异吲哚酮结构（Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 9141）。最近，该课题组对不对称aza-Wacker-type环化反应的研究又有了新进展：成功开发了一例利用tBu-Pyrox/Pd(OAc)₂/acetone/O₂催化体系催化四取代单烯烃底物的分子内不对称aza-Wacker-type环化反应，用于构建具有一个四取代碳手性中心以及两个连续手性中心的吡唑啉类化合物（J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.8b02865）。

通过对催化剂、配体、溶剂、温度等实验条件进行优化，作者发现tBu-Pyrox/Pd(OAc)₂/acetone/O₂催化体系可以高对映选择性的得到四取代碳手性中心的吡唑啉产物。随后的底物适用性研究结果表明，该催化体系对腙键上连有芳基、杂环、烷基等不同取代基的底物以及不同基团取代的四取代烯烃都有很好的适用性。值得注意的是，含苯乙烯基的底物在该催化体系下，苯乙烯基并不会与N-Ts肼进行反应（图1）。

图1 不对称aza-Wacker-type反应构建单手性中心的吡唑啉

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

值得关注的是：当端烯位置的两个甲基换为两个乙基时，产物主要为烯烃迁移到末端的具有连续双手性中心的产物。作者通过改变不同的取代基团发现，当烯烃最外侧的两个取代基团R²和R³为比甲基更大的线性烷基时，β氢消除反应会优先发生在与分子内的亲核试剂处于顺式位置的烯烃取代基团（R³）上。同时，作者在该不对称aza-Wacker-type反应中观察到另外一个比较有意思的现象：当烯烃最外侧的两个烷基取代基团R²和R³其中一个为甲基时，反应会更倾向于发生在比甲基更大的亚甲基一侧，而不是甲基上。因此，通过改变烯烃的顺反式结构，即可得到一对非对映异构体（图2）。

图2 不对称aza-Wacker-type反应构建两个连续手性中心的吡唑啉

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

机理研究方面，作者设计合成了甲基与苄氧基处于反式位置的底物。由于金属钯催化剂在β氢消除时只能通过顺式方式消除，该底物可以用来研究胺钯化反应的机理。实验结果显示，该催化反应经过顺式胺钯化反应历程，当加入HOAc或改用Pd(TFA)₂作为催化剂时并没有改变顺式胺钯化反应机理（图3）。

图3 胺钯化反应机理研究

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了进一步确认第二个手性中心构建时基团选择性问题，作者设计合成了同位素标记的底物。在标准条件下进行实验，反应得到的全部为R³基团上亚甲基进行β氢消除及烯烃迁移到末端的产物。该结果更进一步说明了当R²和R³基团为比甲基更大的线性烷基时，β氢消除反应会优先发生在R³基团上（图4）。

图4 同位素标记实验研究第二个手性中心的产生

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

该研究成果近期发表在Journal of the American Chemical Society上，文章的第一作者是上海交通大学的博士生寇学振，通讯作者为杨国强老师及张万斌教授。该工作得到国家自然科学基金委、上海市科技委及上海市教委在科研经费上的大力支持。

论文信息：Xuezhen Kou, Qihang Shao, Chenghao Ye, Guoqiang Yang*, and Wanbin Zhang*, Asymmetric Aza-Wacker-type Cyclization of N-Ts Hydrazine-Tethered Tetrasubstituted Olefins: Synthesis of Pyrazolines Bearing One Quaternary or Two Vicinal Stereocenters, J. Am. Chem. Soc., 2018, DOI:10.1021/jacs.8b02865.

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